Применение молекулярного водорода (H₂) при заболеваниях печени

Введение

Заболевания печени остаются глобальной проблемой здравоохранения: около 2 млн смертей в год приходится на заболевания печени, что составляет примерно 4 % от общего числа смертей. Особенно высокое бремя хронических заболеваний печени, цирроза и рака печени наблюдается в Азиатско‑Тихоокеанском регионе. Основные патологические процессы при заболеваниях печени — это окислительный стресс и воспаление, приводящие к апоптозу гепатоцитов, фиброзу, циррозу и онкопроцессам. На сегодня отсутствуют эффективные вмешательства, способные существенно замедлить воспаление печени и прогрессирование метаболических заболеваний. В этом контексте рассматривается применение молекулярного водорода (H₂), который селективно нейтрализует патологические свободные радикалы, как потенциальная терапевтическая стратегия.

Методы доставки водорода

Эндогенный H₂ образуется главным образом кишечной микробиотой, и метаболизм H₂‑газа кишечной флоры может влиять на развитие заболеваний печени: эндогенный H₂, производимый микробиотой, защищает от конканавалина A‑индуцированного гепатита, а подавление кишечной флоры антибиотиками усугубляло повреждение печени.

Доставка H₂ имеет технологические сложности: низкая растворимость в воде, высокая диффузивность и необходимость разработки систем с прицельной доставкой и контролируемым высвобождением. Последние инновации включают использование «коррилового кальций гидрида» (CCH), наноматериалов (нанолисты Mg₂Si‑Glu) и палладиевых наночастиц (Pd nanoparticles), что позволяет аккумулировать и каталитически высвобождать H₂ в печени.

Данные из моделей животных и клинических наблюдений

В нормальных условиях длительное вмешательство H₂ приводит к положительным изменениям физиологических функций: веса тела, биохимических показателей крови (липиды, глюкоза, печёночные ферменты). В печени при H₂‑интервенции отмечаются изменения в сигнальных путях, метаболизме липидов и аминокислот, ключевыми могут быть NADP/NADPH редокс‑пути. В моделях заболеваний печени (стеатоз, NASH/MASLD, ишемия‑реперфузия, повреждение после химио/радиотерапии) H₂ уменьшал гистопатологические повреждения, улучшал функцию печени, снижал маркеры ферментов и улучшал метаболические параметры.

В клинических исследованиях пациентов с MASLD употребление HRW или вдыхание смеси H₂/О₂ улучшало показатели печёночных ферментов, уменьшало жировую инфильтрацию печени и снижало маркёры окислительного стресса и воспаления. Вирусный гепатит B: употребление HRW было связано со снижением уровня вирусного ДНК у некоторых пациентов. H₂‑терапия способствовала улучшению митохондриальной биоэнергетики тромбоцитов и повышению концентрации CoQ₁₀.

Механизмы действия

1. Редокс‑регуляция и окислительный стресс
   H₂ снижает ROS/RNS, уменьшает маркёры окислительного повреждения (8‑OHdG, 3‑NT, MDA, 4‑HNE) и улучшает морфологию печени, снижая повреждения и фиброз. H₂ усиливает активность антиоксидантных ферментов: SOD, CAT, GPx, активирует NRF2 и связанные с ним гены (SOD1/2, HO‑1), улучшает митохондриальную функцию и уменьшает утечку протонов.

2. Противовоспалительное действие
   H₂ уменьшает продукцию провоспалительных цитокинов (TNF‑α, IL‑1β, IL‑6), снижает активность iNOS, INF‑γ, VEGF и ограничивает инфильтрацию макрофагов и нейтрофилов. Подавляет сигнальные пути NF‑κB, MAPK, STAT3. В моделях NASH подавляет фосфорилирование STAT3 и MAPK‑сигналы, уменьшая апоптоз гепатоцитов и воспаление. При ишемии‑реперфузии H₂ снижает HMGB1 — медиатор клеточного стресса и воспаления.

3. Метаболическая ремоделировка
   H₂ снижает уровни холестерина, триглицеридов и свободных жирных кислот в крови и печени, уменьшает экспрессию липогенных генов (SREBP‑1c, ACC, FAS), активирует β‑окисление жирных кислот через пути Sirt1/AMPK, PGC‑1α/PPARα, стимулирует расход липидов и глюкозы. Также H₂ снижает экспрессию CD36, улучшает HDL‑состав, уменьшает окисленные фосфолипиды, снижает натощак глюкозу и инсулин, улучшает чувствительность к инсулину и стимулирует FGF21.

4. Защита от клеточной смерти
   H₂ снижает апоптоз (уменьшает Caspase3/9, Bax/Bcl2), повышает пролиферацию (KI67, PCNA, Cyclin D1), активирует авт­офагию (LC3‑II↑, P62↓), участвует в lipophagy, потенциально уменьшает пироптоз.

5. Влияние на кишечную микробиоту и ось «кишка‑печень»
   H₂ улучшает экспрессию белков плотных соединений (ZO‑1, occludin), нормализует соотношение Firmicutes/Bacteroidetes, увеличивает Akkermansia, что коррелирует с улучшением состояния печени.

Выводы

Молекулярный водород проявляет многообещающие защитные эффекты при заболеваниях печени благодаря комплексному воздействию на окислительный стресс, воспаление, метаболизм, клеточную защиту и микробиоту. Большинство данных получено на животных моделях, клинические данные ограничены. Остаются нерешённые вопросы: оптимальная доза, способ доставки, сроки терапии и параметры оценки ответа. Необходимы крупномасштабные рандомизированные клинические исследования, особенно для вирусного гепатита, рака печени и долгосрочного применения H₂. В целом, H₂‑терапия представляет перспективное направление, но биологическое значение для ремоделировки гомеостаза, клеточной защиты и регуляции микробиоты требует дальнейших исследований.

Источники

1. Molecular mechanisms associated with effects of hydrogen molecule in liver diseases: the review of current evidence. European Journal of Medical Research, 2025. https://eurjmedres.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40001-025-03347-z